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发表时间：2016年10月01日

作者：苗国栋

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受人类认识世界能力的限制，人们认识事物、追求终极真理的道路不仅漫长，而且曲折，有时人们甚至不得不走一段或长或短的回头路。具体到人类在现代医学道路上的探索也是如此，在找到能够有效乃至治愈某种疾病的正确方法之前，人们曾走过很多弯路、错路。例如，人们早期治疗精神疾病采用过今天看上去毫无道理甚至荒谬至极的疗法。上个世纪70年代，在整个中国大陆都曾流行过的“鸡血疗法”，据说包治百病，但实际上毫无疗效。至今，尽管人类认识世界的能力已达到前所未有的高度，科学也已经达到了前所未有的昌明程度，但在认识世界和追求真理的道路上也还并非一帆风顺、高歌猛进。其中，现代精神病学对精神疾病病因和治疗手段的探索和认识，就是在“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的波折中缓慢前行。

 

突破剂量限制的首要目的是追求最佳疗效

 

当前，在精神科临床工作中，许多疾病的治疗方法并非是最佳，只是当前已知有效或最有可能有效的。之所以有这样的勉为其难的现状，既有其历史的渊源，又有其现实的无耐。

 

首先，现代精神病学是临床医学序列中最为年轻幼稚的学科之一，同时，其诊断和分类体系也是最不符合现代临床生物医学诊断分类体系规定的模式。正是由于这个原因，不同医生同时诊视同一个病人，或者同一个医生在同一病人处于疾病不同发作状态，都可能得出不同的诊断结论。因此，精神科医生之间有基于诊断差异的治疗策略乃至方法、药物选择上的差异也就毫不奇怪了。其中，就有一些医生会根据自己的临床经验选择联合用药或超剂量甚至超适应症用药，当然其出发点一定是在不增加医疗风险的前提下使患者获得更好的疗效。

 

其次，对于几乎所有临床医生而言，他们所追求的治疗目标是治愈疾病。精神科医生也不例外，也以达到临床治愈作为自己选择治疗的最高目标。在很多情况下，医生在对精神疾病治疗过程中，使用药物说明书或治疗指南推荐的上限剂量治疗后，发现患者病情有改善，偶然尝试加大药物剂量后，患者病情改善更显著。于是，医生就可能会在这一成功经验的激励下，以同样的方法试治了更多病例，同样使这些病例获得了比推荐剂量治疗更好的疗效，最终成为使用该药治疗该病的高手。其实，这样的经验积累过程在医学发展的早期是一种很普遍的现象。在中医的发展历程中，这样的突破常规剂量而获得更佳疗效的用药案例更是不胜枚举。而且，即使按照现代循证医学的标准来衡量，这样的超剂量临床用药经验的积累与基于“队列研究”模式的临床治疗试验很相似，即都是通过对一定数量相同病例的治疗比较两种疗法在疗效方面的差异。甚至可以说，如果临床医生在此过程中观察足够细致、立场足够中立、比较的疗效和不良反应足够合理，这样的探索性工作本身就是一项未曾正规设计、不曾发表研究结果的队列研究。

 

以上是精神科医生超量或超适应症用药的一般性解释。此外，还有一些理由让医生们敢于进行药物超量治疗和超适应症用药的尝试，而且也是有较为合理的理由的。

 

新药上市前的临床治疗试验并未能确定最佳有效量

 

近三十年来，精神疾病治疗学的最大进步是药物治疗的进步，其中扮演主要角色的精神科药物的研制、开发、上市起了重要的推动作用。与传统的精神科治疗药物特别是第一代或被称为传统抗精神病药物相比，就新上市药物整体而言，疗效更好、副反应更轻微、病人耐受和接受程度更高。这就使精神疾病的治疗有了质的飞跃。过去精神科医生们首先要努力控制病人的精神病性症状和兴奋躁动，让病人安静下来，便于护理和管理。有人形象地把这种治疗方式是“把疯子治成呆子”。现在，新的药物问世之后，精神科医生们开始追求治愈病人，并让患者能够在社会功能全面恢复的基础上，回归社会，成为正常人。显然，这样的目标和效果对于患者、对于患者家庭乃至整个社会是非常了不起的贡献。

 

既然新药的开发、问世在精神病治疗学进步方面扮演着如此重要的角色，我们就有必要了解这些新药是如何开发和问世的，以便我们知道药物疗效的评估与推荐剂量是如何确定的。每一种可能推向临床应用的新药，在经过前期的各种试验，基本确定了其有效性和安全性。接着，药物研发厂家就会邀请临床研究工作者们对此药用于治疗病人的“临床治疗试验”。为了保证该新药治疗试验的安全与稳妥，首先要确定严格的试验对象纳入和排除标准。纳入标准一定包括两个关键性条件，一是诊断可靠，二是病情相对简单和轻微。排除标准最重要的则是有躯体疾病和病情严重者（如抑郁症或精神分裂症有自杀风险者、以往曾用某药治疗无效者）。其次要确定治疗试验的药物剂量，一般是根据前期试验足够安全且可能有效的剂量标准确定。然后就是确定疗效的评估工具（评定量表）、有效标准和安全性评估工具。疗效评估一般是以治疗前后量表评分差值为标准，如抑郁症治疗即以治疗前后抑郁症状评定量表评分减分50%以上为有效标准。最后就是确定治疗期长短。治疗试验设计一般还要求与服用治疗药物者组成的试验组相对应，还须设有一组服用与治疗药物相似的安慰剂的对照组，而且试验设计还要求达到双盲的标准：服用包括安慰剂在内药物的患者和实施治疗试验并评估疗效的医生或其他试验观察者都不知道哪个病例服用的是治疗药物还是安慰剂。

 

治疗试验完成后，经过研究者汇总资料并采用医学统计学方法进行数据分析和统计处理，主要是分别比较药物治疗组和安慰剂对照组两组之间在疗效和耐受性或安全性这两方面的差异是否达到具有统计学意义的程度。如果药物治疗组的疗效优于安慰剂对照组，而且这种差异确实达到有统计学意义，就意味着治疗药物基本可确定有治疗效应。若该治疗试验设计足够严谨科学，参加治疗试验的样本足够大，研究过程也足够严格规范，研究报告真实客观，即可能获得政府管理部门批准用于治疗该病的批文或证书。于是，临床医生就可以使用该药治疗患该病的患者，争取达到相应的疗效。

 

许多新药的有效剂量和适应症还处在变动之中

 

然而，从新药治疗试验程序和目的来看，制药企业推荐的剂量上限并非治疗疾病的最佳剂量，对某些患者甚至不是有效剂量。在大多数情况下，医生们会觉得上市后的新药疗效往往并不像制药企业上市资料中宣称的那么好，甚至觉得推荐剂量似乎是“挠痒痒”剂量，达不到医生所期望的疗效。细究其原因大概有以下几方面。

 

第一，新药上市评估疗效是以症状减轻程度或病情改善程度为标准，而且是以并无治疗作用的安慰剂作为参照物进行疗效比较的。而临床医生评估新药疗效是以痊愈标准作为评估标准，至少是在心目中有一个较为理想的临床疗效标准，而且其参照物是当前的主流有效药物。显然，并非所有按推荐剂量使用的新药的临床疗效都优于主流药物。可以说，刚刚上市的新药无论其推荐剂量和推荐的适应症，都并非足够理想或已经达到终极的满意程度：例如，不少早期作为抗抑郁药物开发上市的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）推荐剂量普遍低于当前临床应用治疗抑郁症的剂量。而且不少药物在临床应用中，有人发现这些药物多有治疗强迫症和其他焦虑障碍的疗效，开始将其用于治疗强迫症等精神障碍，它们也就相继成为这些药物新的适应症。

 

    而且，特别值得指出的是，所有制药企业在申请新药上市的临床治疗试验中，首先追求新药有比安慰剂更好的疗效，其次就是追求使用该药有足够好的安全性和耐受性，以便有尽可能多得受众愿意尝试使用该药。既然追求足够好的安全性，那么一个有效规避风险的办法就是使用最小有效量作为治疗试验的剂量，自然会比较大剂量的副作用程度轻、发生率低。

 

第二，与新药上市前的临床治疗试验的受试患者相比，临床医生所面对的接受药物治疗的病例往往都是病情较重、复杂，而且还可能病程更长甚至伴有多种精神科共病（即除了主要诊断之外的其他精神障碍，如双相障碍伴有强迫症共病）和躯体疾病。这些患者不仅疾病本身的治疗难度更大，而且可能需要接受治疗的时间更长，并可能需要联合用药和超推荐剂量用药，才用可能获得与参加临床治疗实验有效受试者相近算的疗效。对于这些病程长、病情重的患者，若服用推荐剂量范围内的药物治疗其疾病，效果大概要比超出推荐范围剂量治疗差。

 

第三，既然是新药，就会因为应用该药治疗的病例有限，上市后的时间长度有限，无论是临床医生，还是制药企业，对该药物在更长期使用才可能出现的某些特性、疗效、适应症、不良反应等就不可能有未卜先知的“先见之明”。在申报适应症的临床治疗试验确定的药物剂量范围之内，可能对某些疾病或症状无效，但在适当增加剂量之后，就可能发现与推荐剂量不同的疗效，甚至是适应症的增加。前述SSRIs治疗焦虑障碍和强迫症的剂量一般都大大超过说明书推荐治疗抑郁症的剂量，而且这些药物上市之初多数并未将这些焦虑障碍作为其适应症申报，当然在初期也就无从确定其合理的剂量。正是随着越来越多得临床医生尝试着增加药物剂量，或尝试着治疗非药物说明书或临床治疗指南推荐的适应症，人们才有机会了解其最佳治疗剂量，认识其新的适应症。

 

第三，临床医生超剂量用药或超适应症用药或许还因为接受治疗患者存在着某些特殊的躯体情况或躯体合并症。例如，药理学有一个叫做“表观分布容积”的概念，通俗地理解就是某种特定的药物在人体内的脂溶性和蛋白结合率一定时，其数值是与体液总量相关的，若追求该药物达到相同的表观分布容积数值，体液总量大的个体其体内药物总量就大于体液总量小的个体，或者可以简单地理解为体重较重的个体其体液总量一般会大于体重较轻的个体。换言之，若医生希望患者体内药物达到一定的表观分布容积数值，体重较重患者的服药剂量理论上要高于体重较轻的患者。其实，还有另外一种更通俗的解释，有助于我们理解精神科患者的体重与其药物剂量和治疗效果有关。一般而言，精神科药物起效需要达到一定的血药浓度，例如美国精神病学会出版的《临床精神药理学手册》认为丙戊酸盐治疗双相障碍的有效血浓度为75-125微克/毫升，低于最低值得浓度可能疗效不佳。因此，我们可以认为患者的体液就是一种药物的溶液：在未服药的情况下，一个人的全部体液构成了溶剂总量，服药后其体液总量就是该种药物的溶液量，其中的药物总量就是该溶液当时的溶质总量。若体重较重，其“溶剂”总量就会较大，若需要达到治疗所需浓度，就需要相应地增加“溶质”总量，亦即服用比体重较轻者更大剂量的药物。

 

此外，躯体合并症以及相应的治疗药物或许都会对医生使用药物的剂量有影响。例如，有些药物是以原型或活性代谢产物的形式从尿液中排泄，若患者存在肾功能损害，其服药达到所需血药浓度的剂量就会较小。反之，若患者存在某些躯体疾病导致药物的代谢和排泄加快、加大，患者所服用的药物剂量也会较常规剂量为大。此外，患者在服用精神科药物时同时服用某些影响药物代谢或排泄的药物，也会成为医生考虑增减药物剂量的因素。例如，抗癫痫药物苯妥英钠（大仑丁）和卡马西平都属于药酶诱导剂，会增加同服药物的代谢速度，降低相应药物的血药浓度，医生会根据这一共用药物的特点，增加受影响药物的剂量，以保证血药浓度。

 

正是因为上述因素，医生处方的药物剂量未必一定符合药物说明书推荐剂量的标准，也未必一定按照治疗指南应用有适应症的药物。在此种情况下，医生本身承担着较大的医疗风险：因为一旦出现因超量或超适应症用药导致的问题，医生必将承担相应的责任，赔偿由此给患者造成的损失，甚至会因此丧失行医资格或被追究法律责任。因此，从患者或患者家属角度来看，医生超量用药或超适应症用药，一则是医生肯定权衡过这样用药获益的可能一定远远大于发生问题的风险，并有足够的安全性的把握；二则是医生对治愈疾病使命的关切远超过对自身风险的关切。

 

当然，作为一个临床医生一旦认为有必要超量或超适应症用药，应尽可能和患者及其家属沟通，告知此种做法的意图以及相应的获益与风险，在得到患者及其家属同意的基础上再实施相应的治疗。如果必要，或许签署知情同意书更有助于保护医患双方的利益，划分清楚各自的责任。