作者简介：苗国栋，主任医师，医学博士，广州医科大学教授和硕士研究生导师，现任苗国栋医生个人工作室主诊医生。1981年开始从事精神科临床和研究工作，曾先后在中南大学攻读硕士和博士研究生，分别师从于杨玲玲教授和杨德森教授。当前的主要临床和研究工作方向为心境障碍、焦虑障碍，特别是双相障碍、强迫症和社交恐惧症。

 

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很多精神科医生在日常诊疗工作中，时而会超量或超适应症用药。很多患者对此心里没底，搞不清这样做是否有依据，也担心是否安全。本文打算回答这个问题，阐述一下医生这样做的原因。

 

突破剂量限制意在追求最佳疗效

 

人类探索现代医学道阻且长。现代精神病学对精神疾病病因和治疗手段的探索和认识，就是在“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的波折中缓慢前行。

 

比如精神科临床工作，许多疾病的治疗方法并非最佳，只是当前已知有效或最有可能有效的。之所以这样“勉为其难”，既有历史的渊源，又有现实的无奈。

 

首先，现代精神病学是临床医学序列中最为年轻幼稚，其诊断和分类体系也最不符合现代临床生物医学诊断分类体系的规定。因此，不同医生的同时诊视同一个病人，或者同一个医生在同一病人处于疾病不同发作状态时，都可能得出不同的诊断结论。

 

既如此，不同的精神科医生处理同一个病例，在治疗策略、方法以及药物选择上存在差异就不足为奇了。有一些医生会根据自己的临床经验选择联合用药，或超剂量甚至超适应症用药。这并非随意为之，其出发点应是在不增加医疗风险的前提下追求更好的疗效。

 

很多情况下，医生按照某种药物说明书或治疗指南推荐的上限剂量为患者治疗，发现其病情有改善；偶然尝试加大剂量，患者病情改善更显著。之后，在此激励下，医生可能用同样的方法试治了更多病例，同样获得了很好的疗效，最终成为使用该药治疗该病的高手。

 

这样的经验积累过程在医学发展的早期是很普遍的现象。以现代循证医学的标准来衡量，这样超剂量临床用药经验的积累，与基于“队列研究”模式的临床治疗试验很相似，都是通过对一定数量相同病例的治疗，比较两种疗法在疗效方面的差异。

 

可以说，如果临床医生在此过程中观察足够细致、立场足够中立、对疗效与不良反应的观察和比较足够合理，这样的探索本身就是一项未曾正规设计、不曾发表研究结果的队列研究。

 

新药的推荐剂量是如何确定的？

 

追求最佳疗效是主要目的。此外，还有一些理由让医生们敢于探索超量用药和超适应症用药，而且也是有较为合理的。

 

近三十年来，精神疾病治疗学的最大进步在药物治疗领域，其中精神科药物的研制、开发、上市起了重要的推动作用。与传统的精神科治疗药物特别是第一代或被称为传统抗精神病药物相比，新上市药物疗效更好、副反应更轻微、病人耐受和接受程度更高。这使得精神疾病的治疗有了质的飞跃。

 

过去精神科医生们首先要做的是控制病人的精神病性症状和兴奋躁动，让病人安静下来。有人形象地把这种治疗方式称为“把疯子治成呆子”。新的药物问世后，精神科医生们开始把让患者的社会功能全面恢复、回归社会作为目标。

 

既然新药扮演着如此重要的角色，我们就有必要了解这些新药是如何开发的，以便把握药物疗效的评估与推荐剂量的确定。

 

一般程序是这样：每一种可能推向临床应用的新药，经过前期各种试验，基本确定了其有效性和安全性；接着，药物研发厂家会邀请临床研究工作者们对此药用于治疗病人进行“临床治疗试验”。为了保证该新药治疗试验的安全与稳妥，首先要确定严格的试验对象，将其纳入和排除标准。

 

患者被纳入标准一定要两个关键条件：一是诊断可靠，二是病情相对简单和轻微；排除标准最重要的则是有躯体疾病和病情严重者（如有自杀风险者、以往曾用某药治疗无效者）。

 

其次要确定治疗试验的药物剂量，一般是根据前期试验足够安全且可能有效的剂量标准确定。然后就是确定疗效的评估工具（评定量表）、有效标准和安全性评估工具。疗效评估一般是以治疗前后量表评分差值为标准。

 

最后就是确定治疗期长短。治疗试验设计一般还要求与服用治疗药物者组成的试验组相对应，还须设有一组服用与治疗药物相似的安慰剂的对照组，试验设计还要求达到双盲的标准：患者和实施试验的双方，都不知道哪个病例服用的是治疗药物还是安慰剂。

 

治疗试验完成后，研究者要汇总资料，并进行数据分析和统计处理，主要是分别比较药物治疗组和安慰剂对照组两组在疗效和耐受性或安全性方面的差异，是否达到具有统计学意义的程度。如果药物治疗组的疗效优于安慰剂对照组，而且这种差异确实达到有统计学意义，就意味着治疗药物基本可确定有治疗效应。

 

若该治疗试验设计足够严谨科学，参加治疗试验的样本足够大，研究过程也足够严格规范，研究报告真实客观，即可能获得政府管理部门批准用于治疗该病的批文或证书。

 

新药推荐剂量和适应症并非按最佳效果设定

 

然而，从新药治疗试验程序和目的来看，制药企业推荐的剂量上限并非治疗疾病的最佳剂量，对某些患者甚至不是有效剂量。

 

大多数情况下，医生们会觉得上市后的新药疗效，往往不像制药企业上市资料中宣称的那么好，甚至觉得推荐剂量似乎是“挠痒痒”剂量，达不到医生所期望的疗效。细究其原因大概有以下几方面：

 

第一，新药上市评估疗效是以症状减轻程度或病情改善程度为标准，而且是以并无治疗作用的安慰剂作为参照物进行疗效比较。而临床医生评估新药疗效是以痊愈标准作为评估标准，至少是在心目中有一个较为理想的临床疗效标准，其参照物是当前的主流有效药物。

 

显然，并非所有按推荐剂量使用的新药的临床疗效都优于主流药物。可以说，刚刚上市的新药无论其推荐剂量和推荐的适应症，都并非足够理想或已经达到终极的满意程度。

 

例如，不少早期作为抗抑郁药物开发上市的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），其推荐剂量普遍低于当前临床应用治疗抑郁症的剂量。而且不少药物在临床应用中，发现这些药物多有治疗强迫症和其他焦虑障碍的疗效，就开始将其用于治疗强迫症等精神障碍，它们也就相继成为这些药物新的适应症。

 

一个事实是，所有制药企业在临床治疗试验中，首先追求疗效，其次追求足够好的安全性和耐受性，以便有尽可能多的受众愿意尝试使用该药。既然考虑到后者，那么一个有效规避风险的办法，就是使用最小有效量作为治疗试验的规定剂量，这自然比大剂量的副作用程度轻、发生率低。

 

第二，比之于临床治疗试验的受试者，临床医生面对的病例往往都是病情较重、复杂，病程更长，甚至伴有多种精神科共病（如双相障碍伴有强迫症）和躯体疾病。这些患者不仅治疗难度更大，需要治疗的时间更长，且可能需要联合用药和超推荐剂量用药，才有可能获得与临床治疗实验相近的疗效。

 

第三，既然是新药，无论是临床医生还是制药企业，对该药物在未来更长期使用才可能出现的某些特性、疗效、适应症、不良反应等，就不可能有太多的“先见之明”。比如，前述SSRIs治疗焦虑障碍和强迫症的剂量，一般都大大超过说明书推荐治疗抑郁症的剂量，而且这些药物上市之初多数并未将这些焦虑障碍作为其适应症申报，当然在初期也就无从确定其合理的剂量。

 

事实上，正是随着越来越多得临床医生尝试着增加药物剂量，或尝试着治疗药物说明书或临床治疗指南未推荐的适应症，人们才有机会了解其最佳治疗剂量，认识其新的适应症。

 

第三，临床医生超剂量用药或超适应症用药，或许还因为患者存在着某些特殊的躯体情况或躯体合并症。例如，药理学有一个叫做“表观分布容积”的概念，通俗地说，其含意为疗效与体重相关。体重较重的患者的服药剂量理论上要高于体重较轻的患者。

 

更具体地说，精神科药物起效需要达到一定的血药浓度，例如美国精神病学会出版的《临床精神药理学手册》认为，丙戊酸盐治疗双相障碍，丙戊酸有效血浓度为75-125微克/毫升，低于最低值的浓度可能疗效不佳。据此，我们可以认为，患者的体液就是一种药物的溶液：在未服药的情况下，一个人的全部体液构成了溶剂总量，服药后其体液总量就是该种药物的溶液量，其中的药物总量就是该溶液当时的溶质总量。若体重较重，其“溶剂”总量就会较大，若需要达到治疗所需浓度，就需要相应地增加“溶质”总量，亦即服用比体重较轻者更大剂量的药物。

 

此外，躯体合并症以及相应的治疗药物，或许都会对医生使用药物的剂量有影响。例如，有些药物是以原型或活性代谢产物的形式从尿液中排泄，若患者存在肾功能损害，其服药达到所需血药浓度的剂量就会较小；反之，若患者存在某些躯体疾病导致药物的代谢和排泄加快、加大，患者所服用的药物剂量也应较常规剂量为大。

 

此外，患者在服用精神科药物时同时，如果还服用某些影响药物代谢或排泄的药物，也会成为医生考虑增减药物剂量的因素。例如，抗癫痫药物苯妥英钠（大仑丁）和卡马西平都属于药酶诱导剂，会增加同服药物的代谢速度，降低相应药物的血药浓度。医生会根据这一共用药物的特点，增加受影响药物的剂量，以保证达到足够的血药浓度，获得足够理想的疗效。

 

医生超越标准用药意味着承担较大风险

 

正是因为上述因素，医生处方的药物剂量未必一定符合药物说明书推荐剂量的标准，也未必一定按照治疗指南应用有适应症的药物。

 

在此种情况下，医生本身承担着较大的风险和难以豁免的责任：一旦出现因超量或超适应症用药导致的问题，医生必将承担相应的责任，赔偿由此给患者造成的损失，甚至会因此丧失行医资格或被追究法律责任。

 

因此，从患者或患者家属角度来看，医生超量用药或超适应症用药，一则是医生肯定权衡过这样用药获益的可能一定远远大于发生问题的风险，并有足够的安全性的把握；二则是医生对治愈疾病使命的关切远，必定超过对自身风险的关切。

 

当然，作为一个临床医生，一旦认为有必要超量或超适应症用药，应尽可能和患者及其家属沟通，告知此种做法的意图以及相应的获益与风险，在得到患者及其家属同意的基础上再实施相应的治疗。

 

如果必要，或许签署知情同意书更有助于保护医患双方的利益，划定各自的责任

本文苗国栋，转载自张进老师的精神健康公号——渡过，这是由《渡过——抑郁症治疗笔记》作者张进发起的精神健康公号，旨在科普知识，记录案例，联合患者、家属，以及医生。心理咨询师等专业人士，共同打造的精神疾病患者互助康复社区。扫描二维码可关注此公号。

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